Wenn Sie sich bei Mario Madness anmelden, werden Sie das niedliche Pilzkönigreich, in dem alle Abenteuer von Mario stattfinden, nicht wiedererkennen. Alles drumherum hat sich sehr verändert und nicht zum Besseren, selbst Mario erkennt man nicht sofort an einem verbitterten Mann, der mit beiden Händen eine Art mächtige Waffe hält. Schuld daran ist der Zombievirus, der die Grenzen des Königreichs erreicht und die meisten seiner Bewohner getroffen hat. Mario will kein seelenloser Zombie werden, also beschließt er zu kämpfen. Von allen Seiten bewegen sich infizierte Pilze darauf zu. Sie mochten den Klempner vorher nie, und jetzt wollen sie ihn essen. Hilf Mario, alle Angriffe abzuwehren und in Mario Madness zu überleben.